REPUBBLICA ITALIANA
GAZZETTA UFFICIALE
DELLA REGIONE SICILIANA

PARTE PRIMA
PALERMO - VENERDÌ 28 LUGLIO 2006 - N. 36
SI PUBBLICA DI REGOLA IL VENERDI'

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DECRETI ASSESSORIALI

ASSESSORATO DELLA SANITA'


DECRETO 7 giugno 2006.
Individuazione dei centri specialistici della Regione per la prescrizione e distribuzione del medicinale "Trastuzumab" (Herceptin).

IL DIRIGENTE GENERALE DELL'ISPETTORATO REGIONALE SANITARIO

Visto lo Statuto della Regione;
Vista la legge n. 833/78;
Vista la legge regionale n. 6/81;
Visto il decreto legislativo n. 502/92, riguardante il riordino della disciplina della materia sanitaria a norma dell'art.1 della legge 23 ottobre 1992, n. 421;
Viste le leggi regionali nn. 30/93, 33/94 e 34/95 e relativi decreti attuativi;
Vista la legge 23 dicembre 1996, n. 648, di conversione del decreto legge 21 ottobre 1996, n. 536, relativa alle misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la determinazione del tetto di spesa per l'anno 1996;
Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco datato 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 219 del 19 settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 232 del 4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata da erogarsi a totale carico del SSN qualora non esista valida alternativa terapeutica, ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648;
Visto, in particolare, l'art. 5, punto c), del sopra citato provvedimento, che prevede la dispensazione del farmaco attraverso il servizio farmaceutico delle strutture prescrittici, ove possibile, oppure del servizio farmaceutico dell'azienda sanitaria locale di residenza del paziente;
Visto il provvedimento CUF datato 31 gennaio 2001, concernente il monitoraggio clinico dei medicinali inseriti nel succitato elenco, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24 marzo 2001;
Vista la determinazione AIFA 15 dicembre 2005, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 296 del 21 dicembre 2005, con la quale è stato inserito il Trastuzumab (Herceptin) nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del servizio sanitario nazionale ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo nei pazienti che rispondono ai criteri di eleggibilità indicati nell'allegato 1 della suddetta determinazione e che costituisce parte integrante del presente decreto;
Visto l'art. 3 della suddetta determinazione, che prevede l'individuazione da parte della Regione di centri oncologici preposti al trattamento con il medicinale in parola e alla compilazione delle schede nominative per ogni singolo paziente e che la dispensazione dello stesso medicinale avvenga per il tramite del servizio di farmacia ospedaliera della struttura cui il centro afferisce, secondo le modalità previste nello stesso articolo;
Vista la nota prot. n. Dirs/5/3845 del 29 dicembre 2005, con la quale sono stati resi i contenuti della determinazione AIFA 15 dicembre 2005;
Vista la nota AIFA n. AIFA/II/8120/P.C.1.b.b/54 del 25 gennaio 2006, con la quale si rende noto il prezzo di cessione al servizio sanitario nazionale della specialità medicinale "Trastuzumab" (Herceptin) per l'indicazione per la quale è stata inserita nell'elenco di cui alla legge n. 648/96;
Ritenuto di dover procedere all'individuazione dei centri abilitati alla prescrizione e dispensazione del Trastuzumab (Herceptin) per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo;
Ritenuto in questa fase di verifica periodica del profilo di qualità, sicurezza ed efficacia del trattamento con il medicinale in parola, dovere individuare i centri preposti nei dipartimenti oncologici di III livello delle aziende sanitarie individuati dal piano sanitario regionale vigente e nelle strutture di ricovero e cura private accreditate formalmente individuate quali dipartimenti oncologici;
Visti gli atti d'ufficio;

Decreta:


Art. 1

Per le motivazioni di cui in premessa, i centri della Regione specialistici individuati per la prescrizione e distribuzione del medicinale "Trastuzumab" (Herceptin), per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo nei pazienti che rispondono ai criteri di eleggibilità indicati nell'allegato 1 della determinazione AIFA 15 dicembre 2005 e che ne costituisce parte integrante del presente decreto, sono i dipartimenti oncologici di III livello delle aziende sanitarie individuati dal piano sanitario regionale vigente e le strutture di ricovero e cura private accreditate formalmente individuate quali dipartimenti oncologici.

Art. 2

Per le modalità di dispensazione del medicinale si rinvia all'art. 3 della determinazione AIFA 15 dicembre 2005.

Art. 3

Il prezzo di cessione al servizio sanitario nazionale della specialità medicinale "Herceptin" (Trastuzumab) per l'indicazione di cui all'art. 1 è pari ad E 499,00 prezzo ex factory.

Art. 4

In ottemperanza a quanto previsto dall'art. 4 del provvedimento CUF del 20 luglio 2000, le strutture individuate di cui all'art. 1 sono tenute all'invio dei dati clinici direttamente all'Agenzia italiana del farmaco.

Art. 5

In ottemperanza a quanto previsto dall'art. 6 del provvedimento CUF del 20 luglio 2000, le strutture pubbliche individuate di cui all'art. 1 sono tenute all'invio trimestrale dei dati di spesa, per il tramite dei servizi di farmacie delle proprie aziende, secondo le modalità descritte con note Dirs/2/4661 del 25 novembre 2002 e Dirs/2/1290 del 3 aprile 2003. Per quanto concerne le strutture private-preaccreditate, i dati di spesa dovranno essere trasmessi con cadenza trimestrale direttamente a questo ufficio - servizio 5 U.O. 1 del dipartimento ispettorato regionale sanitario, via Mario Vaccaro n. 5 - Palermo.

Art. 6

Ai centri specialistici di cui all'art. 1 si fa carico di rendere disponibili tutte le informazioni necessarie per garantire un uso appropriato e sicuro della specialità medicinale in parola provvedendo alla segnalazione di tutte le sospette reazioni avverse (attese o inattese, gravi o non gravi) secondo le modalità previste dal decreto legislativo n. 95/2003 e dalla direttiva assessoriale n. Dirs/2/2155 del 16 giugno 2003.
Il presente decreto sarà trasmesso alla Gazzetta Ufficiale della Regione siciliana per la pubblicazione ed all'Agenzia italiana del farmaco.
Palermo, 7 giugno 2006.
  CIRIMINNA 

Allegato 1
PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO

Uso di Trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo, ai sensi della legge n. 648 (Gazzetta Ufficiale n. 300 del 23 dicembre 1996) di conversione del decreto-legge n. 536 del 21 ottobre 1996, riguardante "misure di contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996".
1.  Introduzione
Trastuzumab (Herceptin) è un anticorpo monoclonale diretto contro il dominio extracellulare di HER-2, un recettore di membrana della famiglia dell'EGFR, la cui iperespressione nel carcinoma mammario è associata ad una peggiore prognosi (1) ed a una relativa resistenza ad alcuni farmaci citotossici ed agenti ormonali (2,3).
Trastuzumab è attivo e ben tollerato come singolo agente in pazienti con carcinoma mammario metastatico con documentata iperespressione di HER-2 (4-6) e ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita (QoL) di pazienti con carcinoma mammario metastatico, quando somministrato in combinazione con la chemioterapia (7-9).
Trastuzumab è stato pertanto registrato in molti paesi in combinazione con paclitaxel o docetaxel come terapia di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico con iperespressione di HER-2. I risultati ottenuti nella malattia metastatica hanno indotto ad iniziare studi clinici in terapia adiuvante per pazienti con carcinoma mammario operato ad alto rischio di recidiva iperesprimenti HER-2. Al meeting dell'American Society of Clinical Oncology 2005 sono stati presentati i risultati di 3 studi clinici sulla efficacia del trattamento adiuvante con Trastuzumab in pazienti operate per carcinoma mammario HER-2 positivo (score immunoistochimico 3+ o test FISH positivo), pubblicati in extenso sul New England Journal of Medicine del 20 ottobre 2005 (10-13).
Nel primo di questi studi, chiamato NSABP B-31, pazienti con carcinoma mammario operato con linfonodi ascellari positivi e iperespressione di HER-2 sono state randomizzate a ricevere AC (adriamicina+ciclofosfamide) x 4 cicli paclitaxel x 4 cicli (braccio 1) o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di Trastuzumab settimanale, iniziato in concomitanza con la prima somministrazione di paclitaxel e continuato per 52 settimane (braccio 2).
Nel secondo studio, NCCTG N9831, le pazienti sono state randomizzate a ricevere AC x 4 cicli paclitaxel settimanale x 12 (braccio A) o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di Trastuzumab settimanale, iniziato dopo il completamento della chemioterapia e continuato per 52 settimane (braccio B), o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di Trastuzumab settimanale, iniziato, come nello studio NSABP B-31, con la prima somministrazione di paclitaxel e continuato per 52 settimane (braccio C).
Il braccio 1 del NSABP B-31 e il braccio A del N9831 sono molto simili, così come il braccio 2 e il braccio C degli stessi studi.
Ciò ha consentito un'analisi combinata dei 2 studi per valutare l'effetto dell'aggiunta di 52 settimane di Trastuzumab alla chemioterapia, iniziando l'anticorpo monoclonale insieme al paclitaxel (10).
Il follow-up mediano è stato di 2 anni e sono stati complessivamente analizzati i dati su 3351 pazienti. L'aggiunta di Trastuzumab ha determinato una riduzione proporzionale del rischio di recidiva del 52% (HR=0.48, p < 0.0001) ed una riduzione del rischio di morte del 33% (HR=0.67, p=0.015). Tali risultati sono indipendenti dai principali fattori prognostici.
In un terzo trial, lo studio HERA, sono state arruolate 5.090 pazienti con carcinoma mammario operato HER-2 positivo, e linfonodi ascellari positivi o con linfonodi ascellari negativi ma ad alto rischio di ricaduta, dopo il completamento del trattamento primario (chirurgia + - chemioterapia + - radioterapia). Le pazienti sono state randomizzate a ricevere Trastuzumab ogni 3 settimane per 1 o 2 anni, oppure nessun ulteriore trattamento (11).
Come nei 2 studi precedenti, il Trastuzumab per 1 anno ha determinato una riduzione significativa del rischio di recidive del 46% (HR=0.54, p < 0.0001), senza differenze significative in rapporto a recettori ormonali e linfonodi ascellari. Non sono ancora disponibili i dati delle pazienti trattate per 2 anni.
Mentre i risultati di tutti questi studi non lasciano dubbi sulla rilevante riduzione del rischio di recidiva conseguente all'uso di Trastuzumab come terapia adiuvante, rimangono incertezze circa la sicurezza e l'efficacia a lungo termine, a causa della precocità delle analisi presentate, con una osservazione mediana di 2 anni nell'analisi congiunta degli studi americani e di 1 anno nello studio HERA. Tutti e 3 gli studi suggeriscono un incremento della tossicità cardiaca nelle pazienti trattate con Trastuzumab; tale tossicità viene riportata come severa nello 0.5% delle pazienti nello studio HERA (regime di somministrazione sequenziale) e tra il 2.9% e il 4.1% delle pazienti nell'analisi congiunta dei trias nord-americani (regime di somministrazione parzialmente concomitante). Sebbene tale rischio di tossicità cardiaca sia notevolmente più basso del rischio di recidiva, è di particolare interesse conoscerne in maniera più approfondita la sua entità nel setting più generale della pratica clinica.
2.  Basi razionali
I presupposti alla base del protocollo di trattamento sono schematicamente i seguenti:
-  la iperespressione di HER-2 nel carcinoma mammario è associata ad una peggiore prognosi;
-  sussistono evidenze scientifiche di primaria importanza, sebbene condizionate da criticità metodologiche non irrilevanti, sulla efficacia di Trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario HER-2 positivo;
-  in particolare, i risultati dello studio HERA, in cui Trastuzumab è somministrato dopo la fine della chemioterapia adiuvante, sembrano dimostrare efficacia del farmaco e bassa incidenza di tossicità cardiologica, che risulta invece più alta negli studi americani in cui vi è una parziale sovrapposizione temporale di Trastuzumab e chemioterapia;
-  non esistono altri farmaci registrati anti HER-2 che possano rappresentare al momento valide alternative terapeutiche;
-  una formale approvazione del farmaco attraverso la procedura centralizzata EMEA è prevedibile per la metà del 2006.
3.  Criteri di inclusione
Sesso femminile.
Età > = 18 anni.
Performance status < = 1 (secondo classificazione ECOG).
Diagnosi istologica di carcinoma mammario infiltrante.
Intervento chirurgico radicale, demolitivo o conservativo.
Linfoadenectomia ascellare o linfonodo sentinella.
Presenza di metastasi linfonodali (pN+) o assenza di metastasi linfonodali (pN-) in pazienti il cui tumore primitivo risulti maggiore di 1 cm all'esame istologico (pT1c).
Positività per HER-2 in immunoistochimica (3+ al Hercept test o > 10% cellule positive con CB11) o con test di amplificazione genica (FISH+ o CISH+) nella componente invasiva del tumore primitivo.
Le pazienti devono aver ricevuto chemioterapia (adiuvante o neoadiuvante) per almeno 4 cicli secondo uno degli schemi considerati standard nella comune pratica clinica.
La dose cumulativa somministrata di adriamicina deve essere < = 360 mg/m2 e di epirubicina deve essere < = 720 mg/m2.
Alla data di prescrizione del Trastuzumab devono essere trascorse non oltre 7 settimane dal primo giorno dell'ultimo ciclo di chemioterapia (se il trattamento che immediatamente precede Trastuzumab è la chemioterapia, adiuvante o neoadiuvante) oppure non oltre 6 settimane dalla fine della radioterapia (se il trattamento che immediatamente precede Trastuzumab è la radioterapia) oppure non oltre 6 settimane dall'intervento chirurgico (se il trattamento che immediatamente precede Trastuzumab è la chirurgia).
La terapia adiuvante ormonale, con tamoxifen o con inibitori delle aromatasi, va iniziata dopo la chemioterapia, in pazienti il cui tumore esprime recettori per estrogeni o progesterone, e può essere contemporanea alla somministrazione di Trastuzumab.
Normale funzionalità epatica, renale e midollare valutate dopo il completamento di chemioterapia e radioterapia precauzionali e prima della prescrizione di Trastuzumab.
Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) > = 55% misurata con ecocardiografia o MUGA scan dopo il completamento di chemioterapia e radioterapia precauzionali e prima della prescrizione di Trastuzumab.
Uso di misure contraccettive non ormonali per donne fertili.
4.  Criteri di esclusione
Presenza di metastasi a distanza o di metastasi ai linfonodi sopraclaveari.
Tumore della mammella localmente avanzato o infiammatorio.
Precedente irradiazione mediastinica con eccezione della irradiazione dei linfonodi mammari interni durante il trattamento per il carcinoma mammario per cui viene prescritto Trastuzumab.
Problemi cardiaci rilevanti, inclusi i seguenti, ma non limitatamente ad essi:
Storia di scompenso cardiaco.
Aritmie instabili.
Angina pectoris che richiede trattamento.
Valvulopatia clinicamente significativa.
Precedente infarto miocardico.
Ipertensione non controllata farmacologicamente.
Altre patologie gravi che possano interferire con il trattamento pianificato incluso eventuali patologie polmonari severe.
Alterazioni di uno o più dei seguenti parametri di laboratorio.
Bilirubina > 2 volte il limite superiore del range di normalità (upper limit of normality - ULN).
AST o ALT 2.5 x ULN.
Creatininemia > 2 x ULN.
Fosfatasi alcalina > 2.5 x ULN.
Leucociti < 2.500/mmc.
Neutrofili < 1.000/mmc.
Piastrine < 100.000/mmc.
Gravidanza o allattamento.
Incapacità o non volontà di garantire, laddove necessarie, l'uso di misure contraccettive non ormonali.
5.  Modalità e schema di somministrazione
Il trattamento con Trastuzumab va somministrato nell'ambito di una unità operativa oncologia medica del servizio sanitario nazionale.
Trastuzumab va somministrato ogni 3 settimane con il seguente schema terapeutico:
-  prima dose di carico di 8 mg/kg;
-  dosi successive di 6 mg/kg ogni 3 settimane per 1 anno (fino a un massimo di 18 somministrazioni complessive).
Trastuzumab va sempre somministrato in infusione endovenosa di 90 minuti. Dopo la prima somministrazione è necessario tenere le pazienti sotto osservazione per 6 ore. Ad ogni somministrazione deve essere misurato il peso corporeo per modificare eventualmente la dose totale di farmaco da somministrare.
Nel caso vi sia un ritardo di una somministrazione per più di 7 giorni è opportuno ricominciare il trattamento con la dose di carico di 8 mg/kg.
Nel caso di tossicità non ematologica di grado 3-4, Trastuzumab va temporaneamente sospeso fino a risoluzione o raggiungimento di un grado \ leq 2; se il recupero richiede più di 5 settimane o se l'effetto tossico si ripresenta alla ripresa di Trastuzumab il farmaco va definitivamente sospeso.
Il trattamento va sospeso definitivamente nei seguenti casi:
-  scompenso cardiaco congestizio;
-  diminuzione della FEVS a un valore di 45% o meno;
-  diminuzione della FEVS al di sotto del 50% con una riduzione assoluta rispetto al basale di almeno 10% (anche in assenza di sintomatologia).
6.  Procedure richieste prima della prescrizione di Trastuzumab
Prima della prescrizione di Trastuzumab adiuvante sono richieste le seguenti procedure:
Anamnesi ed esame obiettivo.
Stadiazione (Rx torace entro i 3 mesi precedenti, mammografia entro i 12 mesi precedenti, ecografia epatica e scintigrafia ossea a giudizio del clinico).
Visita cardiologica, ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (con valutazione della FEVS).
Test ematochimici;
Consenso informato;
Compilazione della scheda di arruolamento basale.
7.  Procedure richieste ogni 3 mesi durante il trattamento con Trastuzumab
Anamnesi ed esame obiettivo.
Visita cardiologica (a giudizio dell'oncologo).
ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (come al basale), con valutazione della FEVS.
Test ematochimici.
Esami di ristadiazione previsti secondo pratica clinica (a giudizio dell'oncologo).
Compilazione della scheda di trattamento, tossicità e follow-up.
8.  Procedure richieste dopo il trattamento con Trastuzumab
Tali procedure vanno applicate ogni 6 mesi fino al 3° anno (ovvero al mese 18, 24, 30 e 36 dall'inizio di Trastuzumab) e ogni 12 mesi per il 4° e 5° anno (ovvero ai mesi 48 e 60).
Anamnesi ed esame obiettivo.
Visita cardiologica (a giudizio dell'oncologo).
ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (come al basale), con valutazione della FEVS.
Esami di ristadiazione previsti secondo pratica clinica (a giudizio dell'oncologo).
Compilazione della scheda di follow-up.
9.  Raccolta dati
Poiché il medicinale in oggetto non è stato valutato dall'AIFA sotto il profilo della qualità, sicurezza ed efficacia ai fini dell'immissione in commercio per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario, si ritiene opportuno procedere ad una verifica periodica mediante le schede di raccolta dati previste ai punti 6, 7 e 8.
10.  Periodo di prescrizione a totale carico del servizio sanitario nazionale. Fino a nuova determinazione dell'Agenzia italiana del farmaco
11. Costo indicativo del trattamento
Circa 1.000 pazienti coinvolte nel periodo gennaio-agosto 2006.
Il prezzo di cessione alle strutture pubbliche è quello concordato in fase negoziale con l'Agenzia italiana del farmaco.
(2006.24.1918)
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MICHELE ARCADIPANE, direttore responsabile
FRANCESCO CATALANO, condirettoreMELANIA LA COGNATA, redattore

Ufficio legislativo e legale della Regione Siciliana
Gazzetta Ufficiale della Regione
Stampa: Officine Grafiche Riunite s.p.a.-Palermo
Ideazione grafica e programmi di
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